Desde niño tenía visiones de carácter místico. La primera de ellas se produjo a sus nueve años, ocasión en la que dijo ver en un árbol una gran cantidad de ángeles con destellos estrellados en cada rama. En otra ocasión afirmó ver entre los segadores en el campo, figuras angelicales caminando entre los campesinos.

Apoyado por sus padres, decidió no concurrir a la escuela y tomar clases de dibujo con Henry Pars y estudiaba los temas que él mismo elegía. Así exploró la obra de Ben Jonson y Edmund Spencer, pero principalmente la Biblia; libro que fue su principal influencia intelectual en la creación de una obra colosal, hermética y apocalíptica.

Otra de sus inspiraciones fue la antigua abadía de Westminster, que, en el siglo XVIII no tenía el aspecto que hoy luce, sino que era más lúgubre y rústica y en ella tuvo otra visión de gran procesión de monjes y sacerdotes, que caminaban bajo el sonido de un canto litúrgico y coral.

Contrajo matrimonio con una mujer analfabeta llamada Catherine Boucher  a quien enseñó a escribir y las técnicas de grabado que lo acompañó y cuidó toda su vida convirtiéndose en una extraordinaria colaboradora. Aborrecía la esclavitud y creía en la igualdad sexual y racial.

Sus pinturas expresan una idea universal de la humanidad. Conservó un interés activo por los acontecimientos sociales y políticos durante toda su vida, aunque a menudo se vio forzado a disimular el idealismo social y transformar sus declaraciones políticas en alegorías místicas.

Blake rechazó toda forma de autoridad impuesta civil o religiosa: de hecho, fue acusado por asalto y por pronunciar expresiones sediciosas y de traición contra el rey en 1830, pero luego fue absuelto de estos cargos.

Rechazaba el Dios del Antiguo Testamento pero no así el del Nuevo Testamento al que consideraba beneficioso. Su tumba nunca fue identificada y hoy existe una lápida dedicada a él y a su inseparable esposa en un lugar cercano donde se cree que reposan.